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Profitons de recensions récentes1-4 pour faire le point sur les adjuvants utilisés en immunothérapie allergénique (ITA) chez le chien atopique.
En Europe, contrairement aux Etats-Unis, nous avons à notre disposition des allergènes adjuvés pour pratiquer l’ITA. Ces adjuvants permettent d’avoir un effet de libération prolongée et d’orientation de la réponse immunitaire vis-vis des allergènes adjuvés. Les deux principaux, voire les seuls commercialisés, sont l’hydroxyde d’alumine et le phosphate de calcium.
Hydroxyde d’alumine
L’hydroxyde d’alumine est utilisé comme adjuvant dans les vaccins contre les maladies infectieuses depuis 1926, et dans les extraits thérapeutiques d’ITA depuis 1937. Il aussi longtemps été utilisé chez les chiots en injection intrapéritonéale comme inducteur d’une réponse IgE puissante5-7. Il est d’autre part largement incriminé dans l’étiologie des fibrosarcomes sous-cutanés du Chat8.
Il est malgré cela l’adjuvant le plus couramment utilisé en ITA chez l’animal, probablement par habitude, pour son excellente stabilité et pour la simplicité de son procédé de préparation.
L’hydroxyde d’alumine adsorbe les antigènes à sa surface, principalement par des interactions électrostatiques facilitées par ses groupements hydroxyles. En raison de sa faible solubilité, des agrégats particulaires de plus grande taille se forment et constituent un dépôt dans les tissus et les organes lymphatiques locaux, où les antigènes adsorbés sont libérés progressivement sur une période prolongée. Schématiquement, cet effet dépôt améliore la sécurité en limitant la diffusion rapide de l’allergène et permet des schémas posologiques plus espacés (par exemple hebdomadaires à mensuels), comparés aux allergènes aqueux nécessitant des injection bihebdomadaires (extraits commercialisés en Amérique du Nord).
Cependant, des études récentes ont remis en question le rôle de la formation de ce dépôt et ont montré son caractère non essentiel, puisque l’élimination précoce du dépôt au site d’injection n’a pas d’impact sur la réponse des lymphocytes T ou B spécifiques de l’antigène.
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En fait, l’effet sur la réponse immunitaire dépend de la dose d’hydroxyde d’alumine et ceci n’a jamais été étudié chez le Chien. A faible dose l’ITA est améliorée en réduisant la production d’IL-4 (réponse Th2). A contrario une dose élevée favorise la polarisation Th2 et aggrave la réponse allergique2.
Phosphate de calcium
Le phosphate de calcium (CaP) est un adjuvant biodégradable et biocompatible utilisé en immunothérapie allergénique (AIT). Il a été développé par Stallergènes puis Allerbio dans les années 1980 pour pallier les défauts de l’hydroxyde d’alumine, notamment l’innocuité et la variabilité d’effet sur le système immunitaire9.
Comparé à l’hydroxyde d’alumine, le CaP présente une puissance adjuvante plus faible, mais offre des avantages significatifs, notamment un risque réduit de réactions indésirables locales et l’absence d’accumulation dans l’organisme lors d’administrations répétées. Après injection sous-cutanée, le CaP induit une réponse IgG comparables à celles obtenues avec l’hydroxyde d’alumine, avec l’avantage supplémentaire de ne pas stimuler la production d’IgE.
Cet adjuvant est aujourd’hui présent dans des extraits thérapeutiques avec AMM chez le Chien, le Chat et le Cheval
Autres alternatives
Les autres alternatives font l’objet de recherches cliniques, mais ne sont pas disponibles sur le marché
Le MPLA est un dérivé détoxifier de LPS, qui agit comme adjuvant d’ITA en activant les TLR4, induisant une réponse immunitaire orientée Th1/Treg.
Les CpG agissent en interragissant avec les TLR9 favorisent une réaction de type Th1 au détriment des Th2. Dans des études d’ITA, l’effet des CpG est tel qu’il est même aussi actif sans association à des allergènes10-13 ! Ainsi certains auteurs considèrent que lors d’allergie aux acariens de la poussière, la présence continue des allergènes dans l’environnement en font des allergènes thérapeutiques par les voies naturelles lors de l’administration de CpG.
La promesse d’une désensibilisation panallergénique ou plus exactement sans allergène est fascinante, parce qu’elle permettrait de bénéficier de traitements d’une parfaite innocuité et de se passer de la lourdeur des préparations spécifique pour un individu 14. Hélas ces résultats n’ont pas été confirmés ni suivi de développement clinique plus poussé
Attention toutefois, ces résultats préliminaires prometteurs ne remettent pas en cause aujourd’hui l’immunothérapie spécifique qui a fait la preuve sur de bien plus nombreuses études de son efficacité.
Les flagellines agissent comme adjuvant d’ITA en activant le TLR5, ce qui favorise une reprogrammation de la réponse allergique Th2 vers une réponse Th1/Treg tolérante. Elle est surtout envisagée dans les ITA orales ou nasales
Un mannane est un polysaccharide qui agit comme adjuvant d’ITA en ciblant spécifiquement les cellules dendritiques via les récepteurs lectines de type C, favorisant une réponse Th1/Treg et limitant donc la polarisation Th2, ce qui contribue à la réduction de la production d’IgE et à l’induction de tolérance immunitaire. Ils ont été utilisés en association à des allergoïdes chez le Chien, mais ces extraits ne sont pas commercialisés15, 16.
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3. Lin YJ, Zimmermann J and Schulke S. Novel adjuvants in allergen-specific immunotherapy: where do we stand? Front Immunol 2024; 15: 1348305. 20240223. DOI: 10.3389/fimmu.2024.1348305.
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